біопрепарати

Стара ідея, нова адаптація біопрепаратів
Біологічні препарати не є новими; розробка людського гормону росту, інсуліну та агентів, що стимулюють еритроцити, відбулася десятиліття тому, але цілі експоненціально зросли з новою генетичною інформацією та новим розумінням субклітинних каскадів і хворобливих процесів. Наукові галузі, які використовуються для розробки біологічних препаратів, включають геноміку та протеоміку, а також технології мікрочипів, культур клітин і моноклональних антитіл.

Збільшення знань про генетику та клітинні процеси призводить до потенційних нових біологічних (і лікарських) мішеней на кожному етапі процесу виробництва білка. Це призводить до нових методів лікування, які, у свою чергу, призводять до нового розуміння хвороб.

Біологічні препарати визначили нові мішені для лікування анемії, кістозного фіброзу, дефіциту росту, діабету, гемофілії, гепатиту, генітальних бородавок, відторгнення трансплантата та раку. Біологічні препарати передбачають генетичну схильність до таких захворювань, як хвороба Паркінсона. Немедикаментозні біопрепарати включають культивовані тканини та супресанти імунної системи для трансплантації та фактори росту для відновлення тканин для лікування таких захворювань, як діабетичні виразки стопи.

Як і у випадку з низькомолекулярними ліками, дослідження та розробка біологічних препаратів дорогі та ризиковані, часто закінчуються невдачею. У той час як фармацевтичні компанії націлені на найпоширеніші хвороби та стани, біотехнології, як правило, націлені на більш важкі для лікування групи населення, які були б занадто малими для фармацевтичних компаній, щоб компенсувати витрати на розробку ліків. Проте нові біопрепарати також спрямовані на лікування широко поширених хвороб, що має серйозні наслідки: препарат, який коштує 20 доларів США000 на рік і який корисний для 1 людини зі 100,000 має набагато менший вплив на вартість плану медичного обслуговування структуру, ніж ліки вартістю 5 доларів США000-на рік, які корисні для 1 із 100 людей.

Багато з наступних блокбастерів цілком можуть бути біопрепаратами. Два антидіабетичні препарати, Symlin (прамлінтиду ацетат) і Exenatide (синтетичний ексендин-4), відповідають визначенню біологічних. Так само діють моноклональні антитіла та інгібітори TNF, а також інгібітори ангіогенезу, такі як нещодавно випущені Авастин (бевацизумаб) і Ербітукс (цетуксимаб).

Органічне походження біологічних препаратів
Наразі не існує простого способу визначення всіх препаратів, які, як повідомляється, є біологічними. Є кілька фракцій, які хочуть визначити біопрепарати різними способами. Дехто застосував би суворе визначення біологічних препаратів, вказуючи, що ці продукти мають дві основні риси, які відрізняють їхній фізичний склад від ліків, отриманих хімічним шляхом: лише живі системи можуть виробляти їх, а біологічні препарати є відносно великими молекулами з внутрішньо неоднорідною структурою, яка може містити сотні амінокислоти.

Деякі групи розширили б визначення біопрепаратів, щоб включити будь-яку речовину, що складається з органічних молекул, незалежно від того, наскільки вона мала. Ще інші вважають, що будь-який біологічно отриманий продукт можна назвати біологічним препаратом, і ще більше вважають, що будь-яка складна молекула — незалежно від того, як вона виготовлена ​​— повинна належати до цього класу. Інші можуть включати речовини, які створюються в інших організмах, але не є дуже складними, такі як гормони естрогену, витягнуті з сечі вагітної кобили (Премарин).

Незалежно від того, яке визначення використовується, його, швидше за все, потрібно буде змінити, коли на ринок виводяться нові продукти. За кількома винятками, у цій статті буде використано визначення, згідно з яким біопрепарати створюються мікроорганізмом або клітиною ссавців і являють собою великі складні молекули, більшість з яких є білками або поліпептидами.

Процес виробництва хімічних ліків відносно чітко визначений, що дозволяє виробляти ці ліки у великих кількостях. Однак біологічні препарати мають складний процес виробництва, який, як правило, дає невеликі кількості. Важко збільшити кількість біологічних препаратів від лабораторних кількостей, які використовуються для раннього аналізу та доклінічного тестування, до більших партій і підтримувати чистоту продукту та еквівалентність між партіями.

Біопрепарати часто надзвичайно чутливі до фізичних умов (температури, зсувних сил, хімічної фази та світла) і ферментативної дії. Вони зазвичай вимагають складних біологічних аналізів для випуску партії та оцінки стабільності, а не хімічних тестів на ідентифікацію та чистоту.

Як вони діють на біопрепарати
Терапевтичною мішенню біологічного препарату завжди є ген або білок. Той факт, що генетична інформація розшифровується однаково в усіх клітинах, незалежно від виду, дозволяє людям вивчати функцію генів у черв’яків або рибок даніо.

Рекомбінантна ДНК, важливий процес для виробництва біологічних препаратів, вимагає виділення ДНК з людських клітин і потенційної модифікації цього сегмента ДНК, введення його в бактерію або клітину ссавця та забезпечення експресії цього організму або клітини. У процесі розробки беруть участь кілька етапів: пошук генів, які кодують білки, клонування генів, відтворення білків, пов’язаних із генами, визначення ролі білків у процесі захворювання, а потім розробка потенційної терапії.

Усі виявлені нові білки проходять низку клітинних аналізів, які дають інформацію про те, як конкретний білок змінює біологічний процес. Біотести для визначення потенції використовують біологічні індикатори живих організмів або тканин. Вони можуть включати культури тканин на основі клітин, технологію експресії мікроматриць, нокаутні моделі тварин, моделі трансгенних тварин і технологію антисмислових або антитіл (наприклад, діагностична характеристика антитіл).

Існує більший потенціал для імунних реакцій на біопрепарати, ніж на хімічні препарати. Молекули в хімічних препаратах занадто малі, щоб вважатися імуногенними, і, як правило, імунна система не розпізнає їх як «загарбників». За допомогою біологічних препаратів, залежно від препарату, імунна система людини може швидко ідентифікувати молекулу, а потім створити імунну відповідь, щоб очистити велику молекулу, яку вона вважає чужорідною речовиною. Це може зруйнувати — або, у рідкісних випадках, посилити — активність біофармацевтичного препарату.

Майже всі біопрепарати можуть індукувати вироблення антитіл, хоча більшість антитіл мають доброякісні клінічні наслідки. Антитіла можуть бути викликані крихітними фрагментами забруднення, контактом із сироваткою крові пацієнта або ферментативними каскадами після введення дози.

Комплексне виробництво біопрепаратів
Крихкість біологічних макромолекул і чутливість живих клітин, які виробляють біопрепарати, накладають складні виробничі вимоги до ферментації, асептичної обробки, зберігання та тестування. Хоча активним інгредієнтом хімічного фармацевтичного препарату зазвичай є унікальна молекула, яка підлягає добре налагодженим аналітичним тестам, для біопрепаратів активний компонент часто є частиною великої макромолекули. Ця макромолекула, у свою чергу, є модифікацією вихідного білка або поліпептиду та інших біологічних речовин, які можуть бути нечітко охарактеризовані. Білкові та поліпептидні продукти можуть містити різноманітні комплекси, тобто вони мають різну кількість ідентичних компонентів у молекулах. Крім того, біологічні препарати можуть мати відмінності у своїх поверхневих цукрах (глікозилювання) або моделях згортання залежно від способу їх виробництва. З біопрепаратами також існує можливість мікробіологічного забруднення вихідних матеріалів.

Оскільки біопрепарати часто неоднорідні за присутніми молекулами та/або поліпептидами, вони мають профіль домішок, який залежить від — і може змінюватися — від процесів, що використовуються для виготовлення та тестування кожної партії. Для біологічних препаратів потрібно визначити білкову суміш, а також охарактеризувати активний агент і допоміжні агенти. Іншими словами, продукт не повинен бути однорідним, якщо біопрепарат діє через молекулярну групу. Кров, наприклад, є біологічним препаратом (відповідно до класифікації Управління з контролю за якістю харчових продуктів і медикаментів США), який не складається з однієї однорідної молекули.

Це не означає, що для виробництва біологічних препаратів бракує заходів контролю якості; насправді все якраз навпаки. Типовий процес виробництва хімічного препарату може містити від 40 до 50 критичних тестів. Процес для біологічного препарату може містити 250 або більше. Біологічне виробництво використовує спеціалізовані процеси, які не завжди нагадують приміщення, машини чи обладнання, що використовується для виробництва хімічних ліків. Будівництво та валідація нових об’єктів є непропорційно дорогим і трудомістким. Це допомагає пояснити глобальний дефіцит біовиробничих потужностей і різницю у вартості біологічних і хімічних препаратів.